Mukopolysaccharidosen


Was sind MukoPolySaccharidosen?

MukoPolySaccharidosen (kurz MPS) sind langsam fortschreitende und vererbbare Stoffwechselkrankheiten.

 
Sie treten bei Kindern gesunder Eltern auf und werden durch einen genetischen Defekt, der zu Störungen der Funktion von Eiweißstoffen („Enzymen“) führt ausgelöst. Diese Enzyme werden in der Zelle zum Abbau der MukoPolySaccharide gebraucht. Wenn sie nicht richtig funktionieren, sammeln sich diese in den Zellen an und zerstören sie.
Bei der Geburt wirken die Kinder zwar völlig gesund, bleiben jedoch bald in ihrer körperlichen und/oder geistigen Entwicklung zurück und entwickeln schwere Behinderungen. Die Formen der MPS sind sehr unterschiedlich. Die Krankheiten können zu Knochenveränderungen, zur Zerstörung von inneren Organen wie Herz, Leber und Milz und zu Störungen der Gehirnfunktion führen. Manche Patienten werden blind, viele sind schwerhörig. Fast alle sind kleinwüchsig.
 
Die durchschnittliche Lebenserwartung eines MPS-Kindes beträgt 15 Jahre.

Nach klinischen und biochemischen Methoden lassen sich verschiedene Hauptformen der Mukopolysaccharidosen unterscheiden, die wiederum in verschiedene Sub-Typen unterteilt werden.
Diese Sub-Typen bezeichnen entweder verschiedene klinische Erscheinungsbilder desselben Enzymdefektes (z.B. milde und schwere Form eines Morbus Hunter) oder aber unterschiedliche biochemische Defekte eines klinischen Erscheinungsbildes (z.B. Morquio A und B).

Bei fast allen Typen gibt es schwere und mild verlaufende Formen. Eine Zuordnung ist nur durch den klinischen Verlauf und die Geschwindigkeit, mit der die Krankheit fortschreitet, möglich.

Typen der MPS:
  1. Hurler Syndrom - (MPS I-H)
  2. Scheie-Krankheit (MPS I-S)
  3. Hurler-Scheie-Syndrom (MPS I-H/S)
  4. Hunter Syndrom (MPS II)
  5. Sanfilippo-Syndrom Typ A - D (MPS IIIA - MPSIIID)
  6. Morquio-Syndrom Typ A - B (MPS IVA - IVB)
  7. Maroteaux-Lamy-Syndrom (MPS VI)
  8. Sly Syndrom

 

1. Hurler Syndrom (MPS I-H)

Das Hurler-Syndrom ist die schwerste Form der Mukopolysaccharidose Typ I (MPS I; s. dort), einer seltenen lysosomalen Speicherkrankheit mit charakteristischen Skelettdeformitäten und verzögerter motorischer und intellektueller Entwicklung.

Prävalenz (Häufigkeit unter Lebendgeborenen) ist etwa 1:175.000

MPS-Typ I wird autosomal-rezessiv vererbt.
Autosomal rezessiv bedeutet, dass eine Krankheit nur dann zum Ausbruch kommt, wenn sich auf beiden Chromosomen (1-22) die gleiche Veränderung (Mutation) in einem bestimmten Gen findet, d.h. jeweils eine Veränderung vom Vater und eine von der Mutter geerbt wurde. Die Eltern sind dabei nicht erkrankt.

Die Erkrankung manifestiert sich gegen Ende des 1. Lebensjahres.


Äußerliche Merkmale:
  • ein großer Kopf, eine breite Nase mit flachem Nasenrücken, abgeflachte Augenhöhlen mit vorstehenden Augen, dicke wulstige Lippen mit großer Zunge. Stirn ist stark vorgewölb
  • Körperbehaarung ist stärker als normal. Die Ohren sind groß und besitzen lange fleischige Ohrläppchen.
  • Vergrößerung von Leber und Milz einen großen Bauch, Nabel- und Leistenbruch treten bereits sehr früh auf.
  • Die Kinder werden oft nicht größer als 100 cm.

Organische Merkmale:
  • Herzprobleme sind bei Hurler-Patienten üblich
  • Bei Hurler-Patienten vergrößert sich das Gehirn durch die Einlagerung von Mukopolysaccariden. Dies führt zu einer Störung der Hirn-Rückenmarkswasser-Zirkulation, so dass der Hirndruck ansteigt
  • vergrößerte Leber und Milz
  • Durch eine Hornhauttrübung kann das Sehen eingeschränkt werden
  • schwere Skelettveränderungen
  • Gelenkversteifung
  • verkürzten Achillessehne
  • Weil die Wirbelkörper nicht richtig geformt sind, tritt häufig eine Kyphose auf
  • Alle Patienten mit MPS I leiden an einer Hüftgelenksluxation, aber eine Behandlung ist nicht immer ratsam oder notwendig.
  • Die Haut ist verdickt und wenig elastisch
  • Schwitzen und kalte Hände oder Füße ist ein häufiges Problem, da das Temperaturzentrum im Gehirn geschädigt ist
  • Mandeln können vergrößert sein und teilweise die Atemwege einengen
  • Der Hals ist kurz, die Luftröhre (Trachea) ist versteift und durch gespeichertes Material eingeengt
  • Die Sekretion ist vermehrt
  • Die Intelligenz ist eingeschränkt und bereits Gelerntes wird wieder verlernt

Ursachen:
Ursache des Hurler-Syndroms sind Mutationen im IDUA-Gen (4p16.3), die zum vollständigen Aktivitätsverlust der Alpha-L-Iduronidase und zur lysosomalen Speicherung von Dermatansulfat (DS) und Heparansulfat (HS) führen.

Diagnose:
Es ist schwierig, die Diagnose früh zu stellen, da die ersten klinischen Zeichen (Hernien, Atemwegsinfektionen u.a.) nicht typisch sind. Dennoch ist eine frühe Diagnose sehr wichtig, damit die Behandlung so früh wie möglich beginnen kann. Die Labordiagnostik besteht im Nachweis einer vermehrten Ausscheidung von HS und DS im Urin und im Nachweis des Enzymmangels in Leukozyten oder Fibroblasten.

Eine vorgeburtliche Diagnostik ist enzymatisch oder, bei in der Familie bekannten Mutationen, molekulargenetisch möglich.

Therapiemöglichkeiten:
  • Symptomatische Behandlung
  • Knochenmarkstransplantation
  • Gen-Therapie
  • Enzymersatztherapie

Behandlung:
Die symptomatische Behandlung sollte auch Physiotherapie enthalten, um den Aktionsradius der Patienten aufrecht zu erhalten. Die Transplantation von Knochenmark oder Nabelschnurblut hat sich als erfolgreich erwiesen, sie kann die Neurokognition (Verarbeitung von Informationen) stabilisieren, einige physische (somatische) Veränderungen günstig beeinflussen und die Lebenszeit verlängern. Das Verfahren ist aber mit einer Reihe von Risiken verbunden, und positive Wirkungen treten nur in in den ersten wenigen Jahren nach der Transplantation auf. Der Enzymersatz (Laronidase) erhielt 2003 in der EU die Marktzulassung als Orphan-Medikament. Bei Anwendung als wöchentliche Infusion wird eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Gelenkmobilität erreicht. Durch frühen Behandlungsbeginn wird das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt. Die neurologischen Symptome werden dagegen nicht beeinflusst.

Prognose:
Bis ca. zum 4. Lebensjahr kommt es zur Vollausprägung des klinischen Bildes.
Patienten mit Hurler-Syndrom haben eine verringerte Lebenserwartung, sie versterben schon vor der Adoleszenz (heranwachsen. Übergangszeit zwischen Kind sein und erwachsen sein) im Gefolge schwerer kardiovaskulärer (das Herz und die Gefäße betreffend) und respiratorischer (die Atmung betreffend) Komplikationen.
Die Krankheit führt meist zwischen dem 11. und 14. Lebensjahr zum Tod.


Bei Morbus Hurler kann eine Knochmarkstransplantation hilfreich sein:

Eine Knochenmarkstransplantation ist eine eingreifende Maßnahme, und das Risiko muss eingehend gegen den zu erwartenden Erfolg abgewogen werden.

Verläuft die Behandlung erfolgreich, so darf man sich über keine Heilung, sondern über eine Linderung des natürlichen Krankheitsverlaufes freuen:

  • Die mentale Entwicklung kann auf dem Niveau gehalten werden,das zur Zeit des Eingriffs gegeben war
  • Die Vergrößerung von Leber und Milz gehen zurück
  • Die Gelenksversteifungen bilden sich zurück
  • Die Sehfähigkeit und das Hörvermögen bessern sich
  • Die Hornhauttrübung bildet sich zurück
  • Ein Wachstum ist möglich

Die schweren Skelettveränderungen werden wenig beeinflusst.
Am besten sollte eine Knochenmarkstransplantation in einem sehr jungen Alter, am besten vor dem zweiten Lebensjahr durchgeführt werden. Für mehr Informationen gehe zu "Wissenswertes über Lysosomale Speicherkrankheiten"


2. Scheie-Krankheit (MPS I-S)

Das Scheie-Syndrom, die mildeste Form der Mukopolysaccharidose Typ I, ist eine seltene lysosomale Speicherkrankheit mit charakteristischen Skelettdeformitäten und verzögerter motorischer Entwicklung.

Die Prävalenz wird auf etwa 1:500.000 geschätzt. (Häufigkeit unter Lebendgeborenen)

In der Regel beginnt die Symptomatik nach dem 5. Lebensjahr. Sie ist aber so leicht, dass die Diagnose erst im Erwachsenenalter erwogen wird. Die Patienten erreichen eine fast normale Größe und haben keinen Intelligenzdefekt.

Äußerliche Merkmale:
  • Erwachsene haben oft einen gedrungenen Körperbau und ihr Rumpf ist kürzer als es den Gliedmaßen entspricht
  • Die Wirbelsäule ist im Sinne einer Kyphose oder Lordose deformiert
  • Der Hals ist kurz, der Mund breit und der Kiefer eckig
  • Die Nase kann breit und die Zunge groß sein.
Das Gesicht kann aber auch völlig unauffällig aussehen.

Organische Merkmale:
  • Besonders an den großen Gelenken der Arme entwickeln sich Versteifungen
  • Knie stehen in X-Bein-Stellung
  • Beweglichkeit der Finger ist eingeschränkt
  • Herzprobleme, im besonderen zu Störungen der Klappenfunktion
  • Eine Komplikation kann die Einengung des Wirbelkanals in Höhe der Halswirbelsäule durch Einlagerung von MPS in die Bindegewebshäute des Rückenmarkes und des Gehirns sein (drohende Querschnittslähmung)
  • Im Auge tritt eine Hornhauttrübung auf, ev. auch ein überhöhter Augendruck oder eine Schädigung der Netzhaut
  • Auch eine Hörverschlechterung kann auftreten

Ursache:
Ursache des Scheie-Syndroms sind Mutationen im IDUA-Gen (4p16.3), die zu teilweise vorhandenen  Aktivitätsverlust der Alpha-L-Iduronidase und zur lysosomalen Speicherung von Heparansulfat (HS) und Dermatansulfat (DS) führen.

Das Scheie-Syndrom wird autosomal-rezessiv vererbt.
Autosomal rezessiv bedeutet, dass eine Krankheit nur dann zum Ausbruch kommt, wenn sich auf beiden Chromosomen (1-22) die gleiche Veränderung (Mutation) in einem bestimmten Gen findet, d.h. jeweils eine Veränderung vom Vater und eine von der Mutter geerbt wurde. Die Eltern sind dabei nicht erkrankt.

Diagnose:
Es ist schwierig, die Diagnose früh zu stellen, da die ersten klinischen Zeichen nicht typisch sind. Dennoch ist eine frühe Diagnose sehr wichtig, damit die Behandlung so früh wie möglich beginnen kann. Die Labordiagnostik besteht im Nachweis einer vermehrten Ausscheidung von HS und DS im Urin  und im Nachweis des Enzymmangels in Leukozyten oder Fibroblasten.

Eine vorgeburtliche Diagnostik ist enzymatisch oder, bei in der Familie bekannten Mutationen, durch molekulargenetische Analyse möglich.


Behandlung:
Die symptomatische Behandlung sollte auch Physiotherapie enthalten, um den Aktionsradius der Patienten aufrecht zu erhalten. Der Enzymersatz (Laronidase) erhielt 2003 in der EU die Marktzulassung als Orphan-Medikament. Bei Anwendung als wöchentliche Infusion wird eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Gelenkmobilität erreicht. Durch frühen Behandlungsbeginn wird das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt.

Prognose:
Die Lebenserwartung der Patienten mit Scheie-Syndrom ist evtl. nur leicht verringert.


3. Hurler-Scheie-Syndrom (MPS I-H/S)

Das Hurler-Scheie-Syndrom ist die intermediäre (in der Mitte liegend) Form der Mukopolysaccharidose Typ I zwischen den Extremen Hurler-Syndrom und Scheie-Syndrom. Es ist eine seltene lysosomale Speicherkrankheit mit Deformitäten des Skeletts und verzögerter motorischer Entwicklung.

Das Hurler-Scheie Syndrom hat eine Prävalenz von 1:435.000 (Häufigkeit unter Lebendgeborenen)

Diese Form der MPS bewegt sich zwischen dem Erscheinungsbild des M. Hurler und dem M. Scheie. Sämtliche Varianten sind möglich.
So kann ein Patient beispielsweise einen nur leicht deformierten Körperbau haben, dabei aber minderwüchsig sein.
Ein anderer kann die groben Gesichtszüge und den Minderwuchs eines M. Hurler aufweisen, dabei aber über eine normale Intelligenz verfügen.

Äußerliche Merkmale:
  • unterschiedlich schwer ausgeprägten Veränderungen des Muskel- und Skelettsystems
  • Kleinwuchs, multiple Dysostose (auf einzelne Knochenskelett-Abschnitte begrenztes Störung der Knochenentwicklung), thorakolumbale Kyphose (Buckel), unterschiedlich starke Vergröberung der Gesichtszüge, Nasensekretion
  • Ab dem Alter von 2 Jahren kann ein Hydrocephalus (sog. Wasserkopf) entstehen.
  • Hornhauttrübungen werden zwischen dem Alter von 2 bis 4 Jahren gesehen und erfordern zum Erhalt der Sehschärfe (Visus) eine Keratoplastik (Operation der Hornhaut)
  • Patienten mit Hurler-Scheie-Syndrom haben eine normale oder fast normale Intelligenz
Organische Merkmale:
  • Kardiomyopathie (Erkrankung des Herzmuskels)
  • Klappenanomalien
  • neuro-sensorischer Hörverlust
  • vergrößerte Mandeln und Adenoide (Wucherungen, Polypen)
  • Mögliche andere Symptome sind Vergrößerung innerer Organe, Hernien (Eingeweidebruch mit sackartiger Ausstülpung des Bauchfells) und Hirsutismus (übermäßige Behaarung)

Ursache:
Ursache des Hurler-Scheie-Syndroms sind Mutationen im IDUA-Gen (4p16.3), die zu partiellem Aktivitätsverlust der Alpha-L-Iduronidase und zur lysosomalen Speicherung von Dermatansulfat (DS) und Heparansulfat (HS) führen.

Diagnose:
Es ist schwierig, die Diagnose früh zu stellen, da die ersten klinischen Zeichen nicht typisch sind. Dennoch ist eine frühe Diagnose sehr wichtig, damit die Behandlung so früh wie möglich beginnen kann. Die Labordiagnostik besteht im Nachweis einer vermehrten Ausscheidung von HS und DS im Urin  und im Nachweis des Enzymmangels in Leukozyten oder Fibroblasten.
Differentialdiagnosen sind die leichteren und schwereren Formen der MPS I (Scheie- und Hurler-Syndrom), sowie die Typen VI und II der Mukopolysaccharidose.

Eine vorgeburtliche Diagnostik ist durch Messung der Enzymaktivität (in kultivierten Chorionzotten oder Amniozyten) oder, bei in der Familie bekannten Mutationen, durch molekulargenetische Analyse möglich.

Behandlung:
Die symptomatische Behandlung sollte auch Physiotherapie enthalten, um den Aktionsradius der Patienten aufrecht zu erhalten. Die Transplantation von Knochenmark oder Nabelschnurblut war erfolgreich beim Erhalt der Neurokognition (Verarbeitung von Informationen), bei der Besserung einiger physischer (somatischer) Veränderungen und verhalf zu längerem Überleben. Das Verfahren ist aber mit einer Reihe von Risiken verbunden und ist nur hilfreich, wenn die Behandlung in den ersten beiden Lebensjahren beginnt. Der Enzymersatz (Laronidase) erhielt 2003 in der EU die Marktzulassung als Orphan-Medikament. Bei Anwendung als wöchentliche Infusion wird eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Gelenkmobilität erreicht. Durch frühe Behandlung wird das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt.

Prognose:
Die Lebenserwartung der Patienten mit Hurler-Scheie-Syndrom ist verkürzt. Im Gefolge schwerer kardiovaskulärer (das Herz und das Gefäßsystem betreffend) und respiratorischer (die Atmung betreffend) Komplikationen tritt der Tod vor der Adoleszenz (Heranwachsen. Übergangszeit zwischen Kind sein und Erwachsen sein) ein.


4. Hunter-Syndrom (MPS II)

Bei der Mukopolysaccharidose Typ II müssen hinsichtlich des Schweregrades zwei unterschiedliche Verlaufsformen unterschieden werden, nämlich eine leichte und eine schwere Form.
Betroffen sind aufgrund des X-chromosomalen Erbvorganges in diesem Fall nur Knaben.

Die Prävalenz bei neugeborenen Knaben liegt zwischen 1:72.000 und 1 :132.000.

Äußerliche merkmale:
  • Köpfe sind überproportional groß mit vorstehender Stirne, der Hals ist kurz, die Nase breit und flach
  • die Lippen meist verdickt, die Zunge vergrößert
  • die Haare dicht, die Augenbrauen buschig und die Körperbehaarung überentwickelt
  • der Bauch durch Leber- und Milzvergrößerung meist aufgetrieben
  • Die Hände sind klein und verkürzt, die Finger klauenartig gebogen
  • Füße sind breit, das Fußgewölbe erhöht, die Zehen oft ähnlich klauenartig gebogen wie die Finger
Im Alter von etwa 10 Jahren kann eine Körpergröße von etwa 105-125 cm erreicht werden.
Milde Formen werden aber durchaus 130-150 cm groß.
Hunter-Patienten mit einem leichteren Krankheitsverlauf haben einen fast normalen Intelligenzgrad.
Anders ist es jedoch bei schwerer betroffenen Hunter-Patienten.


Organische Merkmale:
  • Erkrankungen des Herzens öfter vor. Sie können jedoch, wenn erforderlich medikamentös behandelt werden.
  • zu großen Kopf, der in der Hauptsache auf die Verdickung des Schädelknochens zurückzuführen ist
  • Gelegentlich Hydrocephalus
  • Karpaltunnelsyndrom (Ameisenlaufen in den Fingern, Schmerzempfindung oder Gefühllosigkeit sind die Folge)
  • Manche Patienten gehen auf den Zehenspitzen, da die Achillessehne verkürzt ist
  • Hüfte und Kniegelenke können nicht ganz durchgestreckt werden

Ursache:
Die Ursache der MPS II ist ein Mangel der Iduronat-2-Sulfatase (IDS). Dieser Mangel führt zur Speicherung von 2 spezifischen Mukopolysacchariden (Dermatan-Sulfat, DS, und Heparan-Sulfat, HS) in den Lysosomen der verschiedenen Körpergewebe. Das ursächliche Gen (IDS) wurde in die Chromosomenregion Xq28 kartiert. Bisher wurden etwa 320 verschiedene Mutationen beschrieben. Die MPS II wird als einzige MPS X-chromosomal-rezessiv vererbt. Es erkranken aber nicht nur die hemizygoten Knaben, auch 12 betroffene Mädchen wurden beschrieben. Die meisten von ihnen waren Heterozygote mit schiefer ('skewed') X-Inaktivierung und präferentieller Expression des mutierten Allels.

Diagnose:
Die Diagnose basiert auf dem Nachweis vermehrter Konzentrationen von DS und HS im Urin. Sie wird bestätigt durch den Nachweis des Enzymmangels in Serum, Leukozyten oder Fibroblasten. Zum Ausschluß eines Multiplen Sulfatase-Mangels (Austin-Krankheit, s. dort) muss auch die Aktivität einer anderen Sulfatase bestimmt werden. Eine weitere Differentialdiagnose ist ein Knabe mit MPS I. Wegen der Möglichkeit einer nicht-zufälligen X-Inaktivierung kann durch Enzymbestimmung nicht verlässlich festgestellt werden, ob eine weibliche Familienangehörige eine Konduktorin ist oder nicht. Eine sichere Aussage ist nur durch Mutationsanalyse möglich, und auch nur, wenn in der Familie die Mutation des Indexpatienten bekannt ist. Eine vorgeburtliche Diagnostik (durch Bestimmung der IDS-Aktivität oder durch Mutationsanalyse in Amniozyten oder Trophoblastzellen) wird nur bei männlichen Feten durchgeführt.

Behandlung:
Die symptomatische Behandlung erfordert ein multidisziplinäres Team. Eine allogene Knochenmarktransplantation kann nicht empfohlen werden, da sie die geistige Retardierung nicht verhindert. Die Enzymersatz-Therapie durch Infusion des rekombinanten Enzyms Idursulfase hat im Jahr 2007 die Marktzulassung als Orphan-Medikament für die Langzeittherapie der Patienten erhalten. In klinischen Studien war gezeigt worden, dass die Gehfähigkeit und die Atemfunktion verbessert und die Größe von Leber, Milz und Herz reduziert wird. Aber auch mit dieser Methode wurde nicht über eine Verbesserung des neurologischen Status berichtet.

Prognose:
Patienten mit der schwersten Form haben eine stark verkürzte Lebenserwartung. Sie sterben meist vor dem 20. Lebensjahr an den Folgen kardialer und respiratorischer Störungen. Patienten mit moderaten Formen erreichen das mittlere Erwachsenenalter, und weniger schwer Betroffene sind über 60 Jahre alt geworden.



5. Sanfilippo-Syndrom Typ A - D (MPS IIIA - MPSIIID)

Das Sanfilippo-Syndrom, benannt nach Dr. Sylvester Sanfilippo, der die Krankheit 1963 erstmals beschrieb, ist eine Mukopolysaccharidose vom Typ III (MPSIII). Sie wird durch einen Mangel des lysosomalen Enzyms namens Heparan-N-Sulfatase verursacht. Ein Mangel an Heparan-N-Sulfatase führt zu schweren Nervenschädigungen und zwischen dem 10. und 20. Lebensjahr zum Tod.

Derzeit sind vier Typen von MPSIII bekannt (Typ A bis D), entsprechend dem für den Heparansulfat-Abbau fehlenden spezifischen Enzym.

Das Enzym ermöglicht jeweils die Umwandlung von Substanz A in B, Substanz B in C, C in D und D in die letzte Substanz, die ausgeschieden werden muss.

Im Falle eines vom Sanfilippo-Syndrom Typ A betroffenen Kindes wandelt das Enzym die Substanz A in nicht ausreichendem Masse in Substanz B um. So kommt es zu einem Überschuss an Substanz A, die der Körper nicht abbauen kann und die daher direkt im Gehirn gespeichert wird. Hinzu kommt, dass die Substanzen B, C und D im Körper nicht ausreichend vorhanden sind.

Ursache:
Das Sanfilippo-Syndrom wird durch einen autosomal-rezessiv vererbten Defekt von vier verschiedenen Enzymen (Typ A-D), die das Glykosaminoglykan Heparansulfat abbauen sollen, verursacht.
MPS-TypEnzymGenOMIM
IIIA N-Sulfoglucosamin Sulfohydrolase (SGSH) 17q25.3 252900
IIIB N-alpha-Acetylglucosaminidase (NAGLU) 17q21 252920
IIIC Heparan-alpha-Glucosaminid N-Acetyltransferase (HGSNAT) 8p11.1 252930
IIID N-Acetylglucosamin-6-Sulfatase (GNS) 12q14 252940

Das nicht abgebaute Heparansulfat wird in kleinen, von einer eigenen Membran umschlossenen funktionellen Unterheiten der Zellen (Organellen), den Lysosomen, gespeichert.
Mit zunehmender Überladung vor allem von Nervenzellen werden diese in ihrer Funktionsfähigkeit immer mehr gestört und es kommt zu den entsprechenden Symptomen. In den Knochen und anderen Organen ist die Speicherung von Heparansulfat nicht so ausgeprägt, so dass diese Organe nicht so stark betroffen sind.
Während bei allen anderen Formen die äußerlich sichtbaren Veränderungen zunächst im Vordergrund stehen, und die neurologischen Symptome sehr gering oder nicht vorhanden sind, ist diese Mukopolysaccharidose dadurch charakterisiert, dass in erster Linie das Nervensystem schwer betroffen ist.


Verlauf:
Zum Zeitpunkt der Geburt zeigen die betroffenen Kinder noch keine Auffälligkeiten, die ersten Symptome tauchen im Alter von 2 bis 6 Jahren auf. Das erste Anzeichen ist eine Veränderung im Verhalten des Kindes. Danach verläuft die Krankheit in verschiedenen Phasen.

Phase 1

  • Das Kind bleibt in der Entwicklung hinter Gleichaltrigen zurück
  • Es ist hyperaktiv und meist auch verhaltensgestört
  • Das Aussehen ist normal, die meisten Symptome können auch bei gesunden Kindern auftreten
  • große Lernschwierigkeiten

Phase 2

  • Extreme Unruhe, schwieriges Verhalten und große Aktivität.
  • Manche Kinder schlafen nachts sehr wenig
  • Sprache und Sprachverständnis gehen verloren.
  • Die Kinder werden selten sauber und wenn doch, geht diese Fähigkeit bald wieder verloren.

Phase 3

  • Die Kinder beginnen langsamer zu werden.
  • Unsicherheit auf den Beinen macht sich bemerkbar. Die Fähigkeit zu gehen geht allmählich verloren.
  • Sprechen und Verstehen gehen nach und nach verloren

Äußerliche Merkmale:
  • Die Körperhöhe ist fast normal
  • Haar ist dicker und spröder, Augenbrauen sind meist dunkel und buschig, in der Mitte können sie oft zusammengewachsen sein
  • Die Nase ist klein mit breiter, manchmal flacher Nasenwurzel
  • Die Gesichtszüge werden erst mit zunehmendem Abbau der Gehirnfunktion vergröbert und ausdruckslos
  • Im Sitzen kann an der unteren Wirbelsäule eine Kyphose oder sogar Skoliose zu erkennen sein
  • Der Bauch kann durch eine vergrößerte Leber und Milz leicht vorstehen.
  • Weitere unspezifische Symptome sind ein Nabel – oder Leistenbruch.
Organische Merkmale:
  • An den Gelenken können später Versteifungen auftreten
  • Leber und Milz können vergrößert sein, verursachen aber kaum Probleme
  • Viele Kinder haben oft verstopfte Nasen und auch Lungeninfektionen
  • Die Fähigkeit, die Körpertemperatur zu regeln, ist gestört
  • Mit zunehmendem Krankheitsverlauf kommt es zu Schwierigkeiten, den Schleim ausreichend abzuhusten
  • Spezielle Krankheitssymptome sind Schallleitungs-Schwerhörigkeit, Darmprobleme und Krampfanfälle

Diagnose:

Die Diagnose wird durch den Nachweis eines Heparan-N-Sulfatasemangels in kultivierten Fibroblasten oder durch den Nachweis von Heparan-N-Sulfatase im Urin gestellt.

Häufigkeit:
Da sie wahrscheinlich oftmals nicht erkannt wird, ist die Häufigkeit dieser Krankheit schwierig zu ermitteln.
Sie wird jedoch auf 1 zu 70.000 geschätzt.


Behandlung:
Glücklicherweise macht die Forschung inzwischen erhebliche Fortschritte.
Für die Behandlung des Sanfilippo-Syndroms befinden sich einige grössere Therapieprogramme in der Entwicklungsphase. Dazu gehören ein intrazerebrales Gentherapieprogramm und die Entwicklung einer Enzymtherapie.



6. Morquio-Syndrom Typ A - B (MPS IVA - IVB)

Mukopolysaccharide bestehen aus langen Ketten von Zuckermolekülen und bilden das Bindegewebe unseres Körpers. Zu diesen Mukopolysacchariden gehört auch das Keratansulfat.

Jedes Material unseres Körpers wird ständig abgebaut und wieder erneuert. Auch die Mukopolysaccharide werden verbraucht, dann in der Körperzelle zerlegt und aus dem Körper entfernt. Um diese Mukopolysaccharide zu spalten und entfernen zu können, braucht der Mensch Enzyme. Bei MPS Typ IV fehlt ein bestimmtes Enzym, nämlich genau das, welches verantwortlich ist für den Abbau des Mukopolysaccharids Keratansulfat.

Die verbrauchten Mukopolysaccharide lagern sich immer mehr in den Körperzellen ab und werden gespeichert. Die Arbeit der Zellen wird dadurch beeinträchtigt. Als Folge verlieren immer mehr Zellen ihre Funktion. So erklärt sich auch, dass Babys und kleine Kinder nur wenige Zeichen der Erkrankung zeigen. Mit der Zeit allerdings nimmt das Speichermaterial immer mehr zu und es kommt zu immer mehr Symptomen der Krankheit.


Das Spektrum dieser schweren Krankheit ist sehr variabel, selbst Kinder aus der gleichen Familie können verschieden ausgeprägte Symptome aufweisen. Manche treten bereits im frühen Kindesalter auf, andere erst viel später.
Beim Morquio-Syndrom wird zwischen einem Typ A und einem Typ B unterschieden. Die beiden Formen sind im klinischen Verlauf zwar ähnlich, beruhen aber auf verschiedenen genetischen Defekten.


Ursachen:
Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. (siehe "Wissenswertes über die menschliche DNA")
Die Ursache ist ein defekter Eiweißstoff (Enzym). Man unterscheidet je nach Enzymdefekt zwischen:

MPS-TypEnzymGenOMIM
Typ A IVA N-Acetyl-Galaktosamin-6-Sulfat-Sulfatase-Mangel - häufigere Form 16q24.3 253000
Typ B IVB Beta-Galaktosidase-Mangel - seltenere Form 3p21.33 253010


Die Schwere der Erkrankung ist sehr unterschiedlich, die Erkrankten des Typ B sind meist weniger stark betroffen. Es ist durchaus möglich, dass die Erkrankung wegen fehlender Beschwerden erst im Erwachsenenalter diagnostiziert wird, andere Patienten haben bereits als Kleinkinder deutliche körperliche Anzeichen.
Typisch ist ein Kleinwuchs mit kurzem Hals und typischer Gesichtsform, sowie eine Hornhauttrübung und X-Beine, es besteht keine Intelligenzminderung und keine Vergrößerung von Milz oder Leber.


Äußerliche Merkmale:
  • Minderwuchs: Die Endgröße beträgt selten mehr als 120 cm
  • schwere Skelettveränderungen, wie eine Deformierung des Brustkorbes
  • Verkürzung des Rumpfes und schwere Verbiegung der Wirbelsäule
  • Mund verbreitert, Kinnladen vergrößert, der Nasenrücken abgeflacht
  • Der Hals ist stark verkürzt
  • Das Kinn ist vergrößert und vorstehend, das Gesicht vergröbert mit ausgeprägten Wangen bei großem Kopf

Organische Merkmale:
  • Das Wachstum der Wirbelsäule ist stark behindert - Dadurch kommt es zu einer schweren Verformung des Brustkorbes, die wiederum eine normale Atmung behindert
  • Aufgrund der eingeschränkten Atemtätigkeit sind die Patienten nicht immer in der Lage, Infektionen im Lungenbereich erfolgreich Widerstand zu leisten.
  • Gelegentlich kommt es im späteren Kindesalter zu Herzkrankheiten, die aber erst viel später zu Problemen führen (meist die Herzklappen)
  • Schallleitungsschwerhörigkeit und die sensorische oder Nervenschwerhörigkeit (Innenohrschwerhörigkeit). Beide Arten können auftreten

Wirbelsäule:
  • oft in Mitleidenschaft gezogen - Plattwirbelbildung - Manchmal kann ein oder können sogar mehrere Wirbel verrutschen
  • Verengung des Wirbelkanals - führt zu Skorliose (Verschiebung der Wirbelsäule nach einer Seite) oder Kyphose (Höckerbildung) oder zu einer Kombination dieser Missbildungen (Kyphoskoliose)
  • Große Probleme schafft der Nacken
  • Der stiftartigen Fortsatz (Zahn), der vom 2. Halswirbel in den 1. Halswirbel hineinragt und der die Bewegung des Kopfes nach rückwärts und vorwärts sowie die Drehung des Kopfes ermöglicht, fehlt oder ist stark unterentwickelt
  • Rückenmark ist nicht ausreichend geschützt und kann zusammengedrückt werden - Dies führt zu einer Querschnittslähmung

Anders als bei den anderen Mucopolysaccharidosen findet beim Morbus Morquio die Speicherung ausschließlich in Bindegewebezellen (v,a. Fibroblasten) statt, und weder im Zentralnervensystem noch in Leber oder Milz. Daher haben die Betroffenen eine normale Intelligenz und keine Vergrößerung der Leber oder Milz. Die Behandlung erfolgte bislang symptomatisch, allerdings gibt es für einige der Defekte Enzymersatzpräparate, noch nicht aber für den Morbus Morquio.

Diagnostik:
Eine pränatale Diagnostik mittels Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese ist möglich.
Die vorgeburtliche Diagnose kann auch durch eine Genanalyse gestellt werden. Voraussetzung hierfür ist allerdings, dass die entsprechende Genveränderung in der Familie bereits bekannt ist.


Prognose:
Schon in der Vergangenheit haben die meisten Patienten auch mit schweren Formen der Erkrankung das Erwachsenenalter erreicht. Patienten mit leichteren Formen haben auch Familien gegründet und noch viele Jahre mit ihnen zusammengelebt. Zur Zeit (Stand 3/2011) wird die Gabe eines künstlich hergestellten Enzymes am Menschen erprobt. Ob dieses einen Einfluss auf die Lebenserwartung hat, bleibt abzuwarten.



7. Maroteaux-Lamy-Syndrom (MPS VI)

Mukopolysaccharide bestehen aus langen Ketten von Zuckermolekülen und bilden das Bindegewebe unseres Körpers. Zu diesen Mukopolysacchariden gehören auch das Dermatan- und das Heparansulfat.

Jedes Material unseres Körpers wird ständig abgebaut und wieder erneuert. Auch die Mukopolysaccharide werden verbraucht, dann in der Körperzelle zerlegt und aus dem Körper entfernt. Um diese Mukopolysaccharide zu spalten und so entfernen zu können, braucht der Mensch Enzyme. Bei MPS Typ VI fehlt ein bestimmtes Enzym, nämlich genau das, welches verantwortlich ist für den Abbau der Mukopolysaccharide Dermatan- und Heparansulfat: Es ist das Enzym Arylsulfatase B.

Die verbrauchten Mukopolysaccharide lagern sich immer mehr in den Körperzellen ab und werden gespeichert. Die Arbeit der Zellen wird dadurch beeinträchtigt. Als Folge verlieren immer mehr Zellen ihre Funktion. So erklärt sich auch, dass Babys und kleine Kinder nur wenig Zeichen der Erkrankung zeigen. Mit der Zeit allerdings nimmt das Speichermaterial immer mehr zu und es kommt zu immer mehr Symptomen der Krankheit.


Die für die Krankheit typischen Symptome können in sehr unterschiedlichen Schweregraden auftreten.
Es bedeutet aber keineswegs, dass jedes Kind unter sämtlichen Problemen leiden muss. Tatsächlich haben einige Patienten nur wenige körperliche Beschwerden und sind in der Lage, ein verhältnismäßig normales Leben zu führen.

Äußerliche Merkmale:
  • ziemlich großer Kopf, kurzer Hals
  • breite Nase mit leicht eingesunkener Nasenwurzel
  • vorspringenden Backenknochen
  • Die Stirn ist leicht vorgewölbt, die Wangen und Lippen stark verdickt, die Zunge groß
  • oftmals Hühnerbrust oder auch Trichterbrust
  • schmale nach vorne gezogene Schultern
  • stark vergrößerter Bauch
  • ausgeprägte Behaarung, dicke Haut
  • Erwachsene Patienten erreichen im Durchschnitt eine Körpergröße zwischen 100 und 150cm
  • verbreiterten Hände und Füße
  • Augenhöhlen sind abgeflacht und man hat den Eindruck, die Augen der Kinder würden etwas nach vorne stehen

Organische Merkmale:
  • Verengung oder Schwächung der einzelnen Herzklappen
  • selten ist die Zirkulation des Hirn-Rückenmarks-Wassers gestört, Flüssigkeit sammelt sich an (Hydrocephalus) und kann zu Problemen führen
  • Leber als auch die Milz können sich vergrößern
  • Es können Nabel- oder Leistenbrüche auftreten
  • Bewegungsspielraum der Gelenke, vor allem der Armgelenke, ist aufgrund von Mißbildungen der Knochen und Bänder stark eingeschränkt
  • Veränderungen in den Hüftknochen können entstehen
  • manchmal kommt es zur Kompression des Rückenmarkes
  • manchmal sind die Finger klauenförmig verkrümmt
  • gelegentlich "Karpaltunnel-Syndrom"
  • Hornhauttrübungen
  • Schwinden des Sehnervs
  • Schallleitungs-Schwerhörigkeit , Innenohr-Schwerhörigkeit können vorliegen

Patienten mit M. Maroteaux-Lamy haben eine völlig normale Intelligenz. Das Gehirn ist von der Speicherung der Mukopolysaccharide nicht betroffen. Viele Kinder sind sogar ganz besonders begabt. Kinder mit MPS Typ VI haben meistens ein sehr liebenswertes und freundliches Wesen.

Ursachen:
MPS Typ VI wird autosomal-rezessiv vererbt.
Die Ursache dieser seltenen Erkrankung liegt im genetischen Defekt eines Eiweißes Mukolipin 1, im sog. MCLON1-Gen auf dem Chromosom 19. Dieses Gen enthält Informationen über die Ausbildung eines Eiweißes des Mukolipins, das sich in der Wand von Lysosomen sich befindet Die genaue Funktion dieses Eiweißmoleküls ist nicht bekannt. Es führt jedoch zur Ablagerungen von  Substanzen in verschiedenen Organen (Eiweiß- und Zuckerverbindungen bzw. Fettverbindungen). Diese Ablagerungen verhindern mit der Zeit eine normale Zellfunktion und damit auch eine normale Organfunktion und –entwicklung.

Häufigkeit:
Untersuchungen aus Deutschland vermuten einen Fall von MPS Typ VI auf 455.000 Geburten.
Insgesamt schätzt man einen Fall von Mukopolysaccharidosen auf 29.000 Geburten.

Diagnose:
Die Untersuchung wird in den Zellen von Hautgewebe (Hautfibroblasten) durchgeführt, was jedoch längere Zeit braucht.Eine wichtige Methode ist die Bestimmung des Gendefekts für Mukolipin 1 (MCLON 1)
Bei einer bestehenden Schwangerschaft und einer bekannten genetischen Veränderung gibt es die Möglichkeit der vorgeburtlicher Untersuchung aus dem Fruchtwasser oder aus Zellen der Fruchtblase. Diese Untersuchungen (Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese) können eine Aussage machen, ob das ungeborene Baby gesund ist oder auch an MPS Typ VI erkranken wird. Die vorgeburtliche Diagnose kann auch durch eine Genanalyse gestellt werden. Voraussetzung hierfür ist allerdings, dass die entsprechende Genveränderung in der Familie bereits bekannt ist.

Therapie:
Ursächliche Therapie, beispielsweise mit Ersatz des Eisens bei erniedrigtem Eisen-Wert im Blut zur Vermeidung von Blutarmut (Anämie) oder die medikamentöse Behandlung einer möglicherweise erhöhten Magensaftproduktion durch die erhöhten Gastrin-Werte.
Für weitere Informationen über Therapiemöglichkeiten besuchen Sie bitte: http://www.mps-ev.de/mps/index.php?option=com_content&view=article&id=137&Itemid=144

Enzymersatztherapie
Das Medikament Naglazyme ist seit 31.3.2005 in den USA zugelassen, die Zulassung in Europa wurde am 30.1.2006 durch die Europäische Zulassungsbehörde EMEA erteilt, so dass auch in Deutschland MPS VI Patienten mit einem zugelassenen Medikament gegen ihre Krankheit behandelt werden können.
siehe: http://www.mps-ev.de/mps/index.php?option=com_content&view=article&id=209&Itemid=214

Prognose:
Die Lebenserwartung bei MPS Typ VI variiert sehr stark. Manche Patienten erreichen ein annähernd normales Erwachsenenalter. Andere erleben die Pubertät oder das frühe Erwachsenenalter und einige sterben noch viel früher.
Seit 2006 steht eine Enzymersatztherapie zur Verfügung, welche möglicherweise einen positiven Einfluss auf die Lebenserwartung hat.

8. Sly-Syndrom (MPS VII)

Die Mukopolysaccharidose Typ VII, auch Morbus Sly genannt, kann sehr variabel verlaufen: Sie reicht von der schwersten Form, bei der die Feten bereits tot geboren werden, bis zur leichtesten Form mit fast normaler Körpergröße und normaler geistiger Entwicklung.
Dazwischen sind Fälle mit ganz unterschiedlichem Schweregrad bekannt.

Bei der schwersten (aber wohl häufigsten !) Form, im medizinischen Gebrauch als Hydrops fetalis bezeichnet, kommt es bei dem sich entwickelnden Kind schon im Mutterleib zur Wasseransammlung in der Haut und im Körperinnern (Brustfell, Bauchfell, Herzbeutel). Der ganze Körper ist aufgedunsen, die Kinder sind nicht lebensfähig.

Seltener werden Patienten mit einer MPS VII beobachtet die sich - ähnlich wie bei der Mukopolysaccharidose Typ I (M. Hurler) - zunächst normal entwickeln, dann aber im Wachstum zurückbleiben und später ihre geistigen Fähigkeiten verlieren. Auch die körperlichen Merkmale (grobe Gesichtszüge, Gelenkversteifungen, vergrößerte Leber und Milz) ähneln dem M. Hurler, der Krankheitsverlauf ist aber meist langsamer, die Patienten können das 2. oder 3. Lebensjahrzehnt erreichen. In manchen Fällen wurden auch schwere epileptische Krampfanfälle beobachtet.

Die leichteste, sehr seltene Form der MPS Typ VII ist gekennzeichnet durch frühe degenerative Veränderungen der Hüftgelenke, leichte Organvergrößerung und Gelenkversteifungen. Diese Patienten haben eine normale Lebenserwartung.



Typischen Merkmale bei der schwer verlaufenden Form:
  • Vergröberte Gesichtszüge
  • ein großer Schädel
  • vorstehende Kieferknochen
  • eine große Zunge
  • die Sattelnase
  • kräftige Augenbrauen und tiefsitzende Ohren
  • Meist sind die Patienten kleinwüchsig, der Rumpf wirkt kurz und gedrungen
  • Buckel im Bereich der unteren Brust- bzw. der Lendenwirbelsäule 
  • deformierter Brustkorb 

Organische Merkmale:
  • Durch die Versteifung der Hüfte, die zu starken Schmerzen führt, ist ein aufrechter Gang nicht möglich.
  • Zumeist wird ein Rollstuhl benötigt und ein Hüftgelenks-Ersatz muss erwogen werden
  • Hornhauttrübung 
  • zunehmende neurologische Verschlechterung mit geringem Wortschatz und geistiger Behinderung
  • Auch epileptische Anfälle können vorkommen.

Häufigkeit:
Man schätzt die Häufigkeit auf etwa 1: 500 000 Neugeborene.


Ursache:
Ursache dieser Mukopolysaccharidose ist ein Defekt des Enzyms ß-Glukuronidase, das für den Abbau von Dermatan- und Chondroitinsulfat verantwortlich ist. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt, sie ist extrem selten.

Diagnose:
Patienten mit Sly Syndrom scheiden vermehrt Dermatan- und Heparan-Sulfat aus, die Diagnose der MPS VII erfolgt durch den Nachweis des Enzymdefektes (Mangel an ß-Glukuronidase) in Serum oder Fibroblasten.

Therapie:
Eine Enzymersatz-Therapie oder andere kausale Therapieform steht für das Sly Syndrom (MPS VII)  nicht zur Verfügung.


Quellen:
  • www.mps-austria.at
  • www.mps-ev.de
  • www.orpha.net