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Stand der Forschung

 

Forschungsupdate der Gentherapie für Tay-Sachs und Sandhoff: Jänner 2017

 

 

 

Die größte Hoffnung auf eine Behandlung des Tay-Sachs Syndroms und der Sandhoff Krankheit liegt schon seit langem in der sogenannten Gentherapie. Im Jahr 2015 gab es einen herben Rückschlag in dieser Forschung, weil die entwickelten Vektoren unerwünschte Nebenwirkungen zeigten. Inzwischen sind neue Vektoren gefunden, die die bekannten Nebenwirkungen nicht aufweisen.
Professor Cox und das gesamte Forschungsteam der Cambridge University und des Addenbrooke’s Krankenhauses haben nun ein neues Update dieser Forschung veröffentlicht.
Ich freue mich, heute, gemeinsam mit den Mitgliedern des European Charity Consotriums (ETSCC) dieses Update mit euch teilen zu können.

„Wir freuen uns, Ihnen/Euch ein neues Update über den aktuellen Stand der Forschung nach einer potentiellen Behandlungsmethode für Tay-Sachs und Sandhoff an der Universität von Cambridge und dem Addenbrook Krankenhaus geben zu können.

Seit unserem letzten Update hat sich das Team verstärkt darauf konzentriert herauszufinden, worin die aufgetretenen Probleme mit den menschlichen Vektoren lagen, welche dazu gedacht waren, die gesunden Gene in den Körper einzubringen.

Auch wenn dieser Vorgang eine Weile brauchte, sind wir froh, nun verkünden zu können, dass die Probleme gelöst werden konnten und dass wir nun mit einem anderen Produktionsteam zusammenarbeiten, das auch viel mehr Erfahrung mit der Herstellung von Vektoren für klinische Studien hat.

Der Gruppe wurde eine Verlängerung vom Medical Research Council zugesprochen, um mit dem Projekt in Cambridge fortzufahren und, zum Glück, bei all den Unwägbarkeiten, das Team dort ist weiterhin ein Team – und immer noch „voll dabei“!
Die große Frage, die jeder haben wird, ist: Was bedeutet das für uns? Leider hatte die notwendige Findung neuer Vektoren eine Verzögerung der Arbeit zur Folge, bevor es zum nächsten Meilenstein des Projekts, der „behördlichen Genehmigung“ der Vektoren und die Ausgestaltung der Studie, kommen konnte. Aber jetzt, da die klinische Prüfung der Vektoren sich dem Abschluss nähert und bis jetzt erfolgreich ist, planen wir, die verschiedenen Regulatoren Anfang 2017 anzugehen.

Warum ist das wichtig? Nun, ohne deren Befürwortung und Unterstützung kann das Projekt nicht auf die nächste Stufe gebracht werden und das ist der Beginn der klinischen Studie in Kindern mit Tay-Sachs und Sandhoff. Es besteht realistische Hoffnung, dass, wenn in den nächsten Monaten alles nach Plan läuft, wir in der Position sein werden mit dem dritten Meilenstein des Projekts, die Auswahl der Teilnehmer an der Studie, 2018 beginnen zu können.“

Von den Mitgliedern des European Tay-Sachs and Sandhoff Charity Consortium (ETSCC)

Die Hoffnung ist nun größer als je zuvor! Gemeinsam werden wir diese Krankheit besiegen!


Alternative Therapien: Vorstellung einer neuen Inflammasom Komplex-basierten Therapie für Tay-Sachs.

Dr. rer. nat. Mario D. Cordero,  ist Forscher an der Universität Sevilla, Spanien. Er ist ausgebildeter Ernährungswissenschaftler und trägt einen Mastertitel in Molekularbiologie für Seltene Erkrankungen (Universität Pablo de Olavide in Sevilla, Spanien). In den letzten Jahren konnte er in seinen Arbeiten die Bedeutung von Autophagie bei mitochondrialen Erkrankungen aufzeigen.

 

Gegenwärtig beschäftigt er sich wissenschaftlich unter anderem mit den molekularen Aspekten von Mitochondrien, AMPK und des Inflammasom Komplexes in entzündlichen und seltenen Erkrankungen mit besonderer Interesse an neuen Therapiemöglichkeiten.

 

 

 

Wir betreiben ein grundlagenwissenschaftliches Labor und unser Schwerpunkt liegt auf der Biochemie und Molekularbiologie von seltenen Erkrankungen und dem Alterungsprozess. In diesem Sinne arbeiten wir mit Fibroblasten, die aus Hautproben von Patienten gewonnen wurden, um die molekularen Grundlagen von Erkrankungen zu untersuchen. Wir werden einen sehr interessanten zellulären Prozess vorstellen, die Autophagie. In diesem Prozess werden verschiedene Zellbestandteile in doppelmembranösen Vesikeln zum Lysosom/ zur Vakuole transportiert, um dort abgebaut bzw. für das Recycling der Makromoleküle umgebaut zu werden. Autophagie wird typischerweise von verschiedenen Vorgängen aktiviert, damit Aminosäuren und Stoffwechselprodukte für die Aufrechterhaltung der Energieproduktion (ATP) gebildet werden. Sowohl ein Mangel als auch ein Überschuss an Autophagy kann zur Zellschädigung führen. Eine präzise Regulation der Autophagie ist daher wesentlich für das Gleichgewicht der Zelle. Eine Störung der Autophagie führt zur Anhäufung von „Abfall“ in der Zelle. Der „Abfall“ führt zu einer Entzündungsreaktion.  

 

Wir werden die grundlegenden Fragestellungen unseres Projektes zum molekularen Prozess von Tay-Sachs erläutern. Neben der Autophagie spielt hierbei das neue interessante Konzept des Inflammasom-Prozesses eine Rolle, der als Sensor für metabolischen Stress gilt. Tatsächlich wird der Inflammasom-Prozess im Zusammenhang mit der Entstehung von Erkrankungen wie Gicht, Altersdiabetes, und in zunehmendem Maße auch häufigen neurodegenerativen Erkrankungen gebracht. NLRP3 ist ein Inflammasom, das von einer Vielzahl von Stresssignalen aktiviert wird. Unsere Arbeiten haben gezeigt, dass das NLRP3-Inflammasom in vielen verschiedenen zellulären Stress-Situationen überaktiviert wird. In diesem Sinne ist Autophagie in die Inflammasom-Regulierung involviert. In unserem Projekt werden wir somit untersuchen, welche Rolle Autophagie als eine Zellreinigungsmechanismus und das NLRP3-Imflammasom als Mechanismen bei Neuro-Inflammation und Zelltod spielen. Darüber hinaus werden wir eine Screening-Plattform vorstellen, die uns helfen soll, aus verschiedenen Substanzen diejenigen zu identifizieren, welche als Medikament zur Wiederherstellung korrekter Abbauprozesse in der Zelle und zur Hemmung des NLRP3-Inflammasoms in Frage kommen.

Abschließend werden wir vorläufige Ergebnisse unseres Projektes vorstellen. Wir konnten nachweisen, dass in Fibroblasten von Tay-Sachs-Patienten eine erhöhte NLRP3-Inflammasom-Aktivierung vorliegt. Zudem werden verschiedenste Beobachtungen zu einer bioenergetischen Dysregulation und Biomarker beschleunigter Alterungsprozesse in diesen Zellen vorgestellt und in ihrer Bedeutung diskutiert.


Letztes Update des Tay-Sachs Gene Therapy Consortium März 2014


Cure Tay -Sachs -Team ,
Ich entschuldige mich für die Aussendung zweier Updates in zwei Tagen - aber ich war auf der Suche nach einer guten Nachricht und wie auf mein Stichwort schickte mir Miguel (Leiter des Forschungsteams TSGT ) gestern Abend eine E-Mail und sagte mir das Team hat der ersten Meilenstein in dem neuen Forschungsplan abgeschlossen!!
Wenn Sie sich erinnern, setzen wir diesen Abschnitt desTSGT Forschungsprojekts mit GO/NO GO Punkten, bei jedem Meilenstein. Wenn wir keinen Vektor finden könnten, der gut in den Nude-Mice Modellen getestet wurde, könnten wir uns nicht vorwärts bewegen zu den Primaten Tests.

Das Team hat drei vielversprechende Vektoren gefunden und begann heute Morgen um 7Uhr mit den Operationen der Primaten!!!

Miguel schrieb mir heute Morgen um 5 Uhr, dass er so aufgeregt ist über den Fortschritt, und sich für die Operation vorbereitet. Es sind die kleinen Dinge, die mir und ihm, so wie seinem Team, soviel bedeuten!

Also, wir bewegen uns nun in Phase 2 des Forschungplans. Wie reagieren die Primaten auf die Vektoren, in dieser kurzen Zeit? Keine Nachrichten sind gute Nachrichten. Wenn es keine Komplikationen gibt, sind es sehr gute Nachrichten.
Wenn die Affen Nebenwirkungen bekommen - das wäre eine schlechte Nachricht. Wir werden mindestens 180 Tage brauchen, um das wirklich zu wissen.

Es erscheint mir bemerkenswert, dass ich eine gute Nachricht brauchte, nach der Verzweiflung weil wir in den letzten paar Wochen Sabrina und Lexi verloren haben - und die zahllosen anderen Kinder, die wir alle so sehr geliebt haben - und die Forschung schenkt uns nun diesen Hoffnungsschimmer.
Zufall? Es ist sicherlich keine Garantie für Erfolg und es wird das Loch in unsere Herzen nicht beheben - aber es gibt Hoffnung. Und für uns - Hoffnung ist wie Luft.

Ich werde meine Monkeys Greatest hits CD laufen lassen, Track 8 - und den ganzen Tag hören! Day Dream Believer ....

Ken Bihn, von der Cure Tay-Sachs Foundation, USA



Update des Tay-Sachs Gene Therapy Consortium September 2013

Beim letzten
Update, war unsere Hoffnung mit einer klinischen Studien am Menschen schon im März 2013 beginnen zu können - doch leider ist das nicht geschehen. Das Gen-Therapie-Projekt funktionierte großartig - es funktionierte in kleinen Tiermodellen, es funktionierte in den größeren Tiermodellen, und es funktionierte sogar bei Tay-Sachs Schafen. Wir hatten die viralen Vektoren in Produktion, und die Toxizitätsstudie war im Gange an der Universität von FL und lief super. Als letzte Absicherung wollte das Forschungsteam den neuesten Stand der Technik in Sachen Ausrüstung für die Gehirn Injektionen testen - so injizierten wir einige Vektor-Injektionen in Affenhirne. Das neue Equipment hat super funktioniert und alles sah fabelhaft aus - bis die Affen begonnen haben, neurologische Beeinträchtigung zu zeigen. Sie hatten eine negative Reaktion auf die Vektoren.

Das war völlig unerwartet. Die beste Theorie war, dass die Vektor-Dosis zu hoch war, und das Gehirn konnte damit nicht umgehen. Wir haben es mit 1/30tel der ursprünglichen Dosis versucht - aber wieder einmal zeigten die Tiere neurologische Beeinträchtigung, wenn auch an einem viel späteren Zeitpunkt nach der Injektion. Der Gentherapie-Bereich glaubte immer, dass die Herstellung großer Mengen von lysosomalen Enzymen mit keiner Toxizität verbunden sei. Unsere Vorstellung war immer, dass je mehr Hex A wir erzeugen könnten, desto effektiver könnte die Behandlung sein.

  • Vielleicht ist das nicht so?
  • Vielleicht sind die Vektoren fehlerhaft?
  • Vielleicht sind die Enzyme (Hex A und Hex B) so speziell, dass die Zellen im Gehirn nicht zu viel von diesen Enzymen dulden können?
  • Vielleicht ist es ein spezifisches Problem Gehirne von Primaten?
Unsere Überlegung nach diesen Experimenten ist, dass es womöglich ein Limit gibt, wie viel normales Hex A und Hex B Neuronen machen können, und leider scheint es, dass wir die unbekannte Grenze überschritten haben. Mit all diesen Fragen - können wir die Vektoren nicht in ein menschliches Gehirn setzen, bevor wir Antworten haben auf alle Fragen. Die klinischen Studien wurden auf Eis gelegt und ein weiterer Forschungsplan wurde erstellt. Es ist frustrierend und enttäuschend - aber weit besser, als ein Kind zu verlieren in der Studie.

Der neue Plan :

Wir konnten nicht nach Antworten zu suchen indem wir die Injektionen weiter an Primaten testen - wir müssen unsere Ergebnisse in einem leichter verfügbaren Modell replizieren. Die TSGT kam mit einem gut durchdachten 4-Schritte Forschungsplan. Schritt eins war es, die Ergebnisse, die wir in den Affen sahen, in Nude-Mäusen zu replizieren. Diese sind ein spezieller Typ von Forschungs-Mäuse mit einem defekten Immunsystem. Schritt 2 war, um mehrere Vektoren Variationen an den Nude-Mäusen zu testen, zu entwickeln - und dann zu sehen, ob wir eine Kombination finden, die keine negative Reaktion erzeugt. Wir haben in unseren anderen Tierstudien nie so eine Reaktion gesehen- warum gerade jetzt? Schritt drei wird sein, dass wir von den Nude-Mäusen und den verschiedenen Vektorkombinationen lernen und diejenigen, die am sichersten sind, an den Primaten austuprobieren.
Wir müssen in der Lage sein zu erklären, warum wir diese Reaktion bei den ersten Primaten-Tests hatten, und warum wir glauben, dass die neuen Vektoren sicher sein werden.
Grundsätzlich prüfen wir den Vektor, den wir für die Kinder verwenden würden.
Schritt drei wird eine kurzet Test sein - um zu kontrollieren, dass wir das Problem behoben haben, dass wir bei den ersten beiden Malen hatten, als wir bei den Primaten injiziert haben.

Und schließlich wird der vierte Schritt sein, die erfolgreich eingespritzt Affen für einen längeren Zeitraum (180 Tage) zu studieren - um sicherzustellen, dass keine weiteren unbekannten Variablen auftauchen. Die gesamte Studie ist mit einem Budget von $ 545.000 US Dollar geplant, und soll bis Ende 2014 abgeschlossen sein. Die CTSF und die NTSAD haben vereinbart, die Studie 50/50, also gemeinsam zu finanzieren.
Eine Besonderheit dieses Plans ist, dass wir nicht vorankommen, wenn wir einen Schritt nicht abschließen. Das schränkt unser finanzielles Engagement ein, sollte das Team nicht in der Lage sein, einen sicheren, verwendbaren Vektor zu finden.
Aber wir haben vollstes Vertrauen, dass wir einen Vektor finden werden und diese Forschung zu klinischen Studien zu bringen.


Wo sind wir jetzt?

Das Forschungsteam konnte die Reaktion, die wir bei den Affen hatten, mit Nude-Mäusen replizieren. Als nächstes hat das Forschungsteam über 20 verschiedene Vektorkombinationen erstellt und hofft, am 14. Variationen Test absetzen zu können - der Suche nach dem sichersten und effektivsten Vektor auf Affen zu validieren und schließlich eine Version zu wählen, die wir für unsere Tay-Sachs-Kinder verwenden können. Die CTSF bekam Zuschüsse und Vereinbarungen mit UMass und dem New England Primate Research Center. Alles ist an seinem Ort - jetzt brauchen wir nur den Vektor finden, der funktioniert!

News von anderen Forschungen

Der britische Flügel des TSGT hat einige sehr aufregende Neuigkeiten. Das britische Äquivalent unserer NIH hat zugestimmt, zwei Jahre der TSGT-Forschung an der Universität von Cambridge unter der Leitung von unserem Lieblings-Forscher von über dem großen Teich zu finanzieren - Professor Tim Cox. Zusätzlich wird die Finanzierung erweitert, um die klinischen Studien in England abzudecken, wenn die Forschung sichere und wirksame Vektoren produziert. Sie haben die gleichen Herausforderungen, die wir hier in den Staaten haben - abgesehen davon dass sie über die benötigten Fördermittel bereits verfügen. Es ist ein wunderbarer Erfolg für Prof. Cox, sein brillantes Team und der CATS-Stiftung, die Spenden erwirtschaftete um die TSGT Arbeit zu unterstützen. Auch die CTSF  unterstützte die Forschung von Prof. Cox im Jahr 2007 und 2008. Und auch Der Verein Hand in Hand gegen Tay-Sachs konnte Dr. Cox's Forschung im Jahr 2013 unterstützen. Das ist ein schöner Erfolg für uns alle.



Ken Bihn, von der Cure Tay-Sachs Foundation. USA




Update des Tay-Sachs Gene Therapy Consortium (Juli 2012)

Trotz einigen positiven Forschungsergebnissen im letzten Jahr mussten wir die ersten Versuche am Menschen auf kommenden März 2013 verschieben. (Die erste Studie wird nur die juvenile Form des Tay-Sachs Syndroms behandeln)

 

Folgende Erfolge wollen wir aber herausheben:

  • Experimente in allen GM2 Mäusen, Katzen und Schafen haben weiterhin exzellente Erfolge, und in vielen Fällen übertreffen sie unsere Erwartungen.
  • Studien erforschen auch die Langzeit und die Kurzzeit Sicherheit in der Gen-Therapie.

 

1.Experiment an GM2 Katzen

 

Katzen, die mit der Standartdosis behandelt wurden, lebten durchschnittlich 4 mal länger als unbehandelte GM2 Katzen. Zwei der behandelten Katzen sind sogar noch immer unerwarteter Weise am Leben!

Wie berichtet, starben einige der AAV behandelten Katzen am typischen neurologischen Krankheitsbild. Die meisten   behandelten Katzen starben an Herz, Blasen oder Darmkrankheiten. Es ist wichtig zu sagen, dass bei der Sandhoff Krankheit periphere Organe öfters betroffen sind, als bei dem Tay-Sachs Syndrom.

Deswegen dürften den Versuchen nach an Katzen
Organfunktionsstörungen beim der Tay-Sachs Forschung
weniger Probleme darstellen.

Auf jeden Fall wird bei Versuchen  am Menschen intensiver auf Gehirn und Organprobleme geachtet werden.

 

2.Alternative Wege

Um sichere chirurgische Prozeduren zu entwickeln, wurden GM2 Mäuse, Katzen und Schafe mit Injektionen direkt in den Thalamus und die lateralen Ventrikel* behandelt. Die lateralen Ventrikeln beinhalten zerebrale Flüssigkeit, welche als Dämpfungskissen für das Gehirn und das Rückenmark dienen, wo die Injektionsflüssigkeit dann vom Blutstrom aufgenommen werden. Weil die Rückenmarksflüssigkeit direkt durch das Nervensystem zirkuliert und  eventuell Teil des Blutes wird, mag Rückenmarksflüssigkeit ein effektiver Weg sein um das Gehirn, sowie auch die gefährdeten Organe zu behandeln. Auch wenn es noch viel zu früh ist definitive Inhalte von den angehenden Experimenten zu benennen, sind die Ergebnisse anregend.

Zum Beispiel leben behandelte Mäuse doppelt so lange als unbehandelte Mäuse und verhalten sich "normal" in deren Käfigen. Behandelte Katzen leben im Durchschnitt 17,4 Monate wobei es keinen Unterschied gibt wie sie behandelt wurden.

Die Resultate bei Tay-Sachs Schafen sind auch anregend, mit einer HEX-A Enzym Aktivität über der Norm.

 

*paarige, langgestreckte Gehirnkammer des Großhirns,

 

3. Sicherheitsversuche an Affen

Versuche an Affen sind wichtig um die chirurgische Technik und Sicherheit zu gewährleisten, die später am Menschen verwendet wird. Bei den Versuchen wurden aus 100 Affen 11 geeignete ausgesucht. Für diese Studie wurden
Wissenschaftler aus dem humanmedizinischen
Neurologischen Bereich, sowie Tierärzte und
Röntgenspezialisten zu einem Team zusammengesetzt.

Diese Versuche finden in technisch hervorragenden
ausgestatteten Operationsräumen statt, mit Röntgengeräten ähnlich wie in der Humanmedizin.

Für die exakte Injektion der Medizin in den Hypothalamus* oder ins Rückenmark benötigt man die Verwendung von Röntgengeräten, da die herkömmlichen Instrumente nicht die dazu benötigte Sicherheit gewährleisten. Neue
Spezialinstrumente mussten erfunden werden um noch
exakter und punktgenauer operieren zu können.

*Teil des Zwischenhirns mit wichtigen Regulationsfunktionen;
Zentrum für Wärmeregulation, Schlaf-Wachrhythmus, Nahrungsaufnahme, Blutdruck- und Atemregulation